I farmaci potrebbero non fare ciò che pensiamo facciano
La maggior parte dei trattamenti antitumorali proposti non riesce ad avanzare all’uso clinico a causa di problemi di efficacia o tossicità, spesso per ragioni poco chiare. Lin et al. ha scoperto che un candidato allo sviluppo clinico era efficace nell’uccidere le cellule tumorali anche quando la sua proteina bersaglio era stata eliminata, suggerendo che il meccanismo d’azione proposto era errato. I ricercatori hanno quindi identificato più farmaci con problemi simili e hanno anche scoperto l’obiettivo corretto per uno di essi, suggerendo che sono necessarie ulteriori ricerche e metodi più rigorosi per verificare gli obiettivi di potenziali farmaci prima di portarli in clinica.
Estratto
Il novantasette per cento delle coppie di indicazioni farmacologiche testate in studi clinici in oncologia non avanzano mai per ricevere l’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Mentre la mancanza di efficacia e le tossicità dose-limitanti sono le cause più comuni di fallimento della sperimentazione, i motivi per cui così tanti nuovi farmaci incontrano questi problemi non sono ben compresi. Utilizzando la mutagenesi CRISPR-Cas9, abbiamo studiato una serie di farmaci antitumorali e target farmacologici in varie fasi dei test clinici. Mostriamo che – contrariamente ai precedenti rapporti ottenuti principalmente con l’interferenza dell’RNA e gli inibitori di piccole molecole – le proteine apparentemente bersaglio di questi farmaci non sono essenziali per la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, l’efficacia di ogni farmaco che abbiamo testato non è stata influenzata dalla perdita del suo target putativo, indicando che questi composti uccidono le cellule attraverso effetti off-target. Applicando una strategia genetica di deconvoluzione del bersaglio, abbiamo scoperto che l’agente antitumorale non caratterizzato OTS964 è in realtà un potente inibitore della chinasi CDK11 ciclina-dipendente e che diversi tipi di cancro sono dipendenti dall’espressione di CDK11. Suggeriamo che una rigorosa validazione genetica del meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali in ambito preclinico può ridurre il numero di terapie testate nei pazienti umani che non forniscono alcun beneficio clinico.
[continua… articolo in lingua inglese]
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