Un recente studio del Central State Medical Academy di Mosca e pubblicato quest’anno su Neuroscience and Behavioral Psychology ha evidenziato che su 119 pazienti ricoverati per Covid 19 il 28% presentava una forma ansioso depressiva grave, il 27% una riduzione della qualità del sonno ed il 73% sensazione di affaticamento.

Tra i trattamenti farmacologici attualmente in uso, i modulatori non benzodiazepinici del recettore GABAA, quali lo zolpidem, sono considerati i farmaci di elezione per il trattamento dell’insonnia.

Questi farmaci hanno una breve durata d’azione, per cui risultano più efficaci nell’indurre il sonno, piuttosto che nel mantenerlo. Tuttavia, possono facilmente indurre dipendenza specialmente quando vengono utilizzati per più di quattro settimane e tale rischio aumenta con l’aumentare della dose e del trattamento.

L’olio essenziale di lavanda

Vengono pubblicizzati molto spesso trattandosi di farmaci senza obbligo di ricetta medica, medicinali a base di olio essenziale di lavanda proveniente da una pianta denominata Lavandula Angustofilia Mill.

Il Comitato per i medicinali di origine vegetale dell’EMA (HMPC) ha riportato che l’impiego dei medicinali contenenti lavanda olio essenziale per conciliare il sonno si basano sull’uso tradizionale a significare che, nonostante le prove scaturite dagli studi clinici siano insufficienti, l’efficacia del farmaco è plausibile a seguito dell’uso consolidato da almeno trent’anni.

Ciò vuol dire che sebbene l’olio essenziale di lavanda abbia mostrato un potenziale effetto su ansia, stress e insonnia, il numero di pazienti che hanno partecipato a ciascuno studio era troppo limitato per poter stabilire un effetto. Pertanto, le conclusioni dell’HMPC sull’impiego dei medicinali contenenti lavanda olio essenziale si basano sul loro impiego di lunga data.

Tre piante efficaci per il trattamento dell’insonnia

In una revisione del 2021 (1) sono state analizzate 23 piante utilizzate per il trattamento dell’insonnia dimostrando che nella maggior parte degli studi esistono delle evidenti differenze metodologiche che impediscono, di fatto, una valutazione probante. In ogni caso gli Autori dello studio evidenziano che per tre piante, valeriana, passiflora e Whitania Somnifera e per l’associazione luppolo-passiflora ci sono prove interessanti di efficacia.

Considerato l’elevato numero di pazienti affetti da insonnia e visti i limiti delle opzioni di trattamento ad oggi in uso, la ricerca scientifica sta cercando da tempo alternative terapeutiche ai medicinali tuttora in uso.

Il sistema dell’Orexina

Alla fine degli anni Novanta sono cominciati gli studi sugli antagonisti dell’orexina sulla base dell’attività di questi neuropeptidi nella regolazione del ciclo sonno-veglia arrivando all’approvazione della FDA nel 2014 del suvorexant e successivamente del lemborexant.

Il sistema dell’Orexina è costituito da due recettori accoppiati a proteine G,chiamati Orexina 1 (OX1R) e Orexina 2 (OX2R) e due neuropeptidi agonisti: Orexina A (OX-A) e Orexina B (OX-B).  Il recettore OX1R è altamente specifico per l’Orexina A e il recettore OX2R ha la stessa affinità per l’Orexina A e B.

La genesi di questa convenzione di denominazione deriva dalla parola greca “orexis” che significa appetito, grazie alla capacità di OX-A e OX-B di modulare il comportamento alimentare nei ratti a livello del SNC.

Da questi risultati e dalla localizzazione dei neuroni che producono Orexina nell’ipotalamo i ricercatori hanno ipotizzato che i neuropeptidi dell’Orexina fossero regolatori chiave del comportamento alimentare e del dispendio energetico; perciò, il sistema dell’Orexina ha destato interesse nella comunità scientifica quale potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dei disturbi dell’obesità, ma anche ansia e sonno-veglia.

La prova genetica su roditori, cani ed esseri umani ha dimostrato un nesso causale tra la disfunzione del sistema dell’Orexina e la narcolessia. È stato dimostrato che gli antagonisti OX2R selettivi (2-SORA) oppure gli antagonisti duali OX1R/OX2R (DORA) inducono il sonno, mentre antagonisti OX1R selettivi (1-SORA) sono in gran parte privi di effetti sul sonno.

Il Daridorexant

Ai due DORA già approvati dalla FDA si è aggiunto recentemente anche il daridorexant per il quale il Chmp ha adottato parere positivo per il trattamento di pazienti adulti con insonnia caratterizzata da sintomi presenti da almeno tre mesi con impatto considerevole sull’attività diurna.

Daridorexant al dosaggio di 25 mg e 50 mg ha migliorato il sonno nei pazienti con disturbo da insonnia, secondo i risultati di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase 3 pubblicati su “Lancet Neurology”, alla dose di 50 mg ha anche migliorato il funzionamento diurno.

Si tratta del primo farmaco per questa indicazione che dimostra tale duplice azione, caratterizzata dal favorire il sonno notturno senza determinare effetti negativi sullo stato di veglia diurna. In particolare, daridorexant 50 mg ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi negli endpoint primari di insorgenza e mantenimento del sonno, nonché negli endpoint secondari del tempo totale di sonno e sonnolenza diurna.

Daridorexant: lo studio

I ricercatori hanno condotto gli studi multicentrici (2) in 156 siti di 17 Paesi tra gli adulti con disturbo di insonnia. Tra il 4 giugno 2018 e il 25 febbraio 2020 hanno assegnato in modo casuale 930 partecipanti in un rapporto 1: 1: 1 a daridorexant 50 mg, 25 mg o placebo nel primo studio. Tra il 29 maggio 2018 e il 14 maggio 2020, hanno assegnato in modo casuale in un rapporto 1: 1: 1 924 partecipanti a daridorexant 25 mg, 10 mg o placebo nel secondo studio.

In entrambi gli studi, i partecipanti hanno ricevuto l’intervento ogni sera per 3 mesi, con partecipanti, ricercatori e personale del sito in cieco per l’assegnazione del trattamento. Il cambiamento rispetto al basale nel tempo di veglia dopo l’insorgenza del sonno (WASO) e la latenza al sonno persistente (LPS), valutati tramite polisonnografia, ai mesi 1 e 3 sono serviti come endpoint primari.

Il cambiamento rispetto al basale nel tempo di sonno totale auto-riferito e il punteggio del dominio della sonnolenza del questionario sui sintomi e gli impatti diurni dell’insonnia (IDSIQ) ai mesi 1 e 3 sono serviti come endpoint secondari.

Daridorexant: i risultati del primo studio

Nel primo studio, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione di WASO e LPS tra i partecipanti che hanno ricevuto daridorexant 50 mg rispetto al placebo al mese 1, così come tra coloro che hanno ricevuto daridorexant 25 mg rispetto al placebo ai mesi 1 e 3.

Coloro che hanno ricevuto daridorexant 50 mg hanno mostrato un miglioramento significativo del tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, così come in tutti i domini di funzionamento diurno ISDIQ con un alto livello di coerenza dei punteggi ai mesi 1 e 3 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

Inoltre, coloro che hanno ricevuto daridorexant 25 mg hanno mostrato un miglioramento significativo del tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, ma non dei punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.I miglioramenti nel funzionamento diurno di daridorexant 50 mg sono aumentati progressivamente nei tre mesi dello studio.

Daridorexant: i risultati del secondo studio

Nel secondo studio, il gruppo daridorexant 25 mg ha mostrato una significativa riduzione della WASO rispetto al gruppo placebo ai mesi 1 e 3; tuttavia, Mignot e colleghi non hanno osservato differenze significative in termini di LPS ai mesi 1 o 3.

Il gruppo daridorexant 25 mg aveva migliorato significativamente il tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, ma non i punteggi del dominio di sonnolenza IDSIQ riseptto al gruppo palcebo.

I ricercatori, inoltre, non hanno osservato differenze significative tra i partecipanti al gruppo daridorexant 10 mg per WASO, LPS, tempo di sonno totale auto-riferito o punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ rispetto al gruppo placebo. In tutti i gruppi di trattamento le proporzioni delle fasi del sonno sono state preservate, in contrasto con i risultati riportati con gli agonisti del recettore delle benzodiazepine.

Daridorexant: il profilo di sicurezza

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza I gruppi di trattamento hanno avuto un’incidenza complessiva comparabile di eventi avversi. In tutti i gruppi, la rinofaringite e la cefalea rappresentavano gli eventi avversi più comuni (manifestatisi in oltre il 5% dei partecipanti). N

on ci sono stati aumenti dose-dipendenti degli eventi avversi in tutto l’intervallo di dosaggio, tra cui sonnolenza e cadute. Inoltre, non sono stati osservati effetti di dipendenza, insonnia di rimbalzo o astinenza dopo una brusca interruzione del trattamento.

In tutti i gruppi di trattamento, gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati numericamente più frequenti con placebo rispetto a daridorexant.

1) Silvia Borrás , Isabel Martínez-Solís , José Luis Ríos. Medicinal Plants for Insomnia Related to Anxiety: An Updated Review Planta Med. 2021 Aug;87(10-11):738-753.

2) Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Let al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022; 21:125-39. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00436-1